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Sie wurde im Jahre 1463 um eine vorher existierende Kapelle herumgebaut. Guiniforte Solari leitete die Arbeiten, die etwa im Jahre 1490 endeten. Zwei Jahre danach wurde die herrliche Tribüne hinzugefügt, die womöglich fälschlicherweise dem Baumeister Bramante zugeordnet wird, dort ließ Ludovico il Moro seine Frau Beatrice d’Este beerdigen. Aber der wahre Grund für den weltweiten Ruhm der Basilika ist vor allem das Abendmahl von Leonardo da Vinci, in dem Leonardo da Vinci zischen den Jahren 1495 und 1497 das letzte Abendmahl darstellte, das eines der bekanntesten Kunstwerke darstellt. Die Szene stellt Jesus Christus dar, während er den Aposteln verkündet, dass unter ihnen einer ist, der ihn verraten wird.